Родился 15 (27) января 1826 года в селе Спас-Угол Тверской губернии в дворянской семье. Учился в Московском дворянском институте, затем в Царскосельском лицее. В 1848 году за повести «Противоречия» и «Запутанное дело» арестован по личному распоряжению Николая I за «вредный образ мыслей» и сослан в Вятку на семь лет.

Совмещал литературу с государственной службой: вице-губернатор Рязани (1858), вице-губернатор Твери (1860), управляющий казёнными палатами в Пензе и Туле, действительный статский советник (IV класс Табели о рангах). Единственный крупный русский сатирик, писавший о государственном аппарате изнутри этого аппарата.

С 1868 по 1884 год — один из руководителей, затем главный редактор журнала «Отечественные записки». Журнал закрыт в апреле 1884 года совещанием четырёх министров за «распространение вредных идей».

Основные произведения: «Губернские очерки» (1856–1857), «История одного города» (1869–1870), «Помпадуры и помпадурши» (1863–1874), «Господа Головлёвы» (1875–1880), «Сказки» (1869–1886), «Пошехонская старина» (1887–1889). Цикл из 32 сатирических сказок цензура запретила издавать полным сборником при жизни автора.

«История одного города» — сатирическая хроника вымышленного города Глупова, управляемого 22 градоначальниками (по числу русских царей от Ивана Грозного до выхода книги). Среди персонажей: Брудастый (Органчик) — градоначальник с механизмом вместо головы, Фердыщенко — начальник-фантазёр, Прыщ — подполковник с фаршированной головой, Угрюм-Бурчеев — градоначальник-деспот, перестраивающий город в казарму. Даниил Андреев в «Розе мира» сопоставлял образ Угрюм-Бурчеева со Сталиным.

Последнее произведение — «Пошехонская старина», работа над которой завершена в январе 1889 года. Умер 28 апреля (10 мая) 1889 года в Петербурге от инсульта. Похоронен на Литераторских мостках Волкова кладбища рядом с Тургеневым, по собственному завещанию.

В 2025 году президент РФ подписал указ о праздновании 200-летия Салтыкова-Щедрина в 2026 году на государственном уровне. Юбилей вошёл в программу XII книжного фестиваля «Красная площадь» (4–7 июня 2026).

Известные афоризмы: «Строгость российских законов смягчается необязательностью их исполнения», «Многие склонны путать понятия: "Отечество" и "Ваше превосходительство"», «Российская власть должна держать свой народ в состоянии постоянного изумления».